Через двести с лишним лет после ядерной войны Люси Маклин живёт в Убежище 33 и верит в будущую миссию восстановления цивилизации. Гости из соседнего убежища оказываются рейдерами: их предводительница Ли Молдавер похищает её отца Хэнка. Люси выходит на поверхность и встречает беглого учёного Сигги Вилзига. Он несёт технологию холодного синтеза, за которой охотятся Братство Стали и Гуль, бывший актёр Купер Говард.
После смерти учёного Люси должна доставить его голову Молдавер. Максимус из Братства оставляет жестокого рыцаря Титуса умирать и присваивает броню. Его ложь рушится, но союз с Люси даёт новую цель. Путешествие показывает, что жизнь на поверхности давно восстановилась вопреки рассказам подземных властей; город Шейди-Сэндс был уничтожен повторным ядерным ударом. Брат Люси Норм расследует гибель жителей Убежища 32 и обнаруживает, что руководители связанных убежищ происходят из 31-го.
Там законсервированы сотрудники Vault-Tec, которых размораживают для управления потомками обычных жителей. Хэнк был довоенным менеджером. Люси узнаёт, что её мать Роуз вышла на поверхность, а Хэнк уничтожил Шейди-Сэндс, где она поселилась. Молдавер пытается запустить реактор ради жителей Пустоши. Братство захватывает источник энергии, но технология начинает работать. Хэнк бежит в сторону Нью-Вегаса.
Люси отказывается от него и уходит с Гулем, который ищет жену и дочь. Довоенные сцены раскрывают, что руководители Vault-Tec рассматривали начало войны как деловой инструмент.
